酚可以这样直接转化为芳香胺
芳香胺广泛应用于医药、农药、有机材料、配体设计等领域。 胺化是合成芳香胺的一种通用且可靠的方法。 在催化胺化反应中使用苯酚代替芳基卤有许多优点。 苯酚通常转化为相应的三氟甲磺酸酯进行胺化，从而激活芳基CO键并随后氧化加成到催化中心。 （图1a），也有一些工作使用非氟反应基团如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、氨基磺酸酯、羧酸酯、氨基甲酸酯和甲醚来设计反应。 最近，基于氢转移策略的钯催化苯酚的形式直接胺化也被开发出来，其中苯酚被还原为环己酮并与胺反应。 如果氨基甲酸芳基酯是从酚和胺开始形成的，则可以通过脱羧形成芳基CN键来避免使用活化基团。 但目前尚未见相关脱羧胺化工艺的报道。
近日，日本大阪大学Naoto和北海道大学Iwai等研究人员首次报道了氨基甲酸芳基酯的脱羧胺化反应。 该反应不需要使用活化基团，唯一的副产物是CO2。 此外，胺化过程可以在中性条件下进行，无需使用游离胺，并且具有广泛的官能团相容性。 相关工作发表在 J. Am. 化学。 苏克。
图1.本文的研究背景和工作。 图片来源：J. Am。 化学。 苏克。
前期研究表明，Ni(0)与强σ给电子配体形成的配合物可以催化普通钯催化剂条件下无法进行的苯酚交叉偶联反应。 该反应是通过苯酚芳基CO键的氧化加成引发的。 作者推测，在没有任何偶联的情况下，氨基甲酸芳基酯可能在低价镍催化剂的作用下，通过氧化加成、消除CO2和还原消除芳基CO键，形成芳基CN键。 脱羧胺化过程（图1b）。 为了测试这一假设的可行性，作者检查了镍催化的氨基甲酸酯 1a 在一系列 σ 供电子配体存在下的反应（图 2）。 通过系统的配体筛选，他们发现1,2-双(二环己基膦)乙烷(3b)和氮杂环卡宾(3f)参与了反应，得到了预期的胺，收率分别为62%和36%。 化学产品(2a)。 作者最近报道了一种新型聚合物支撑的膦配体3g，它具有刚性的1,2-双(二苯基膦)苯单元，可以作为聚苯乙烯载体上的四重交联单元。 。 3g中独特的双膦结构导致金属中心与双膦单元选择性1:1络合，并抑制双金属中心引发的副反应。 因此，使用3g代替简单的无负载膦配体在金属催化反应中具有明显的优势。 3g易于合成，可以从商业试剂开始分两步合成。 作者接下来考察了配体3g对促进镍催化的1a脱羧反应的影响。 使用3g可以使反应收率提高到94%，但3g本身不能催化这种脱羧胺化反应。 催化剂可循环使用两次，收率没有明显下降（第二次循环收率96%；第三次循环收率89%）。 Ni(cod)2和3g的负载量可降低至2.5或3 mol%，而不会明显影响催化活性。 上述结果表明，固定催化剂为实现简单均相催化剂难以实现的催化反应提供了新的途径。
图 2. 配体对镍催化氨基甲酸酯脱羧反应的影响。 图片来源：J. Am。 化学。 苏克。
作者利用该系统考察了氨基甲酸芳基酯脱羧反应的底物范围（图3）。 该反应与被多种官能团取代的氨基甲酸芳基酯相容，包括醚(1c)、氟(1d和1e)、羰基(1f-1i、1p-1z)、硼酸酯(1k)、杂芳基(1l- 1n) 和甲酰基 (1g, 1h, 1p-1z)。 此前还没有其他钯催化的卤代烃酰胺化方法能够与甲酰基相容，这凸显了这种脱羧方法相对于合成甲酰基取代苯胺衍生物的现有胺化方法的优势。 环胺衍生的芳基氨基甲酸酯是制备相应吡咯烷 (2s)、哌啶 (2q、2r 和 2u)、哌嗪 (2t) 和 1,4-二氮杂平的良好底物。 环(2v)取代的芳香胺。 反应过程中 α-手性中心 (2s) 和 Boc 保护基（2t 和 2v）不受影响。 含有无环仲氨基的氨基甲酸芳基酯也可以顺利脱羧得到相应的苯胺衍生物2w-2z。 伯胺衍生的氨基甲酸酯不能脱羧，但利用N-苄基保护基团(2x)，该方法可用于脱苄基后得到仲苯胺衍生物。 二芳基(2y)和三芳基胺(2z)也可以通过这种催化脱羧方法制备。
图 3. 基板延伸。 图片来源：J. Am。 化学。 苏克。
为了探索该反应的机理，作者通过比较一系列具有不同电性能的氨基甲酸芳基酯的脱羧反应速率来研究取代基效应。 氨基甲酸酯的反应速率遵循一级动力学。 他们通过比较反应速率常数（kobs）进一步研究了取代基对反应的影响。 源自缺电子苯酚(1g)的氨基甲酸酯的反应速率比源自电子中性苯酚(即1b)的氨基甲酸酯的反应速率高50％。 倍，后者的反应速度是富电子基板1c的5倍。 反应速率对芳基氨基甲酸酯中氨基的电性能不太敏感：苯胺衍生物的krel值范围为0.8至1.1（图4b），苄胺衍生物的krel值范围为0.6至0.7 。 这些结果表明，芳基氨基甲酸酯的芳基CO键的氧化加成（A→B，图1b）是速率决定步骤，而不是CO2的消除（B→C）或还原消除（C→A） ）。
图4.反应机理研究。 图片来源：J. Am。 化学。 苏克。
两种不同的氨基甲酸芳基酯混合物（1b和1ag）在Ni(0)/3g催化剂下脱羧可形成交叉产物2ah和2ai以及分子内胺化产物2b和2ag（图4d），表明氧化加成配合物B和离子对B' 处于平衡状态（图 1b）。 当加热至160℃时，B'中的氨基甲酸根阴离子在一定程度上与固相载体分离，通过阴离子交换形成交叉产物。
作者还通过苯酚、吡啶和有机金属试剂的三组分反应，直接得到了各种N-芳基哌啶化合物。 例如，由相应的苯酚和吡啶可以很容易地制备芳氧基羰基吡啶鎓4，然后在Ni(0)/3g催化剂存在下用有机锌试剂在4位上进行烷基化或芳基化，通过加氢反应得到氨基甲酸酯1aj ，脱羧后生成N-芳基化产物2aj。 苯氧基既可以用作吡啶的活化基团，也可以用作芳基化试剂。
图 5. 综合应用。 图片来源：J. Am。 化学。 苏克。
总结
本文报道了镍催化氨基甲酸芳基酯的脱羧胺化反应，可以直接合成各种芳香胺。 该方法不需要使用游离胺源，具有更广泛的官能团相容性，特别是与甲酰基的相容性。 该工作为CN键的形成提供了一种非常实用的方法，在合成和药物分子设计中具有重要的应用价值。
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- 芳基为成
J. Am. 化学。 社会学会，2019，DOI：10.1021/jacs。
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