“酶”力无穷
光明影业/视觉中国
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酶是生命不可缺少的核心物质。 基因编辑、干细胞技术、靶向药物……生命科学领域的许多关键技术和产品制造都离不开酶。 随着现代生物技术的飞速发展，科学家们对酶的认识更加深入。 利用酶和转化酶，这种“绿色制造”不仅可以改善人类生活，还可以打开设计生活的大门。
1.酶的发现和认识，说来话长
人们对酶的认识可能是从酒开始的。 有一种观点认为，酒的起源是这样的：古代劳动人民有剩余粮食时，就将其储存在空桑树洞中。 随着时间的推移，谷物变成芳香的液体。 后来，这个偶然的发现变成了一种有意识的行为，酿酒就诞生了。 但当时的人们并不知道，酿酒的过程是人类最早使用酶的开始——谷物中的糖分之所以能转化为酒精，就是因为酶的作用。
今天，我们已经知道酶是细胞产生的一种生物高分子催化剂。
酶本质上是具有催化性能的蛋白质，其空间结构复杂多样。 当一种物质需要转化为另一种物质时，有时需要首先达到非常高的能量水平。 有些化学反应之所以“可怕”或“缓慢进行”，是因为它们需要跨越这个山峰般的能量水平。 ; 大自然利用酶来降低山的高度并加速转化过程。 科学家称之为“生物催化”。 目前已知酶可以催化数千种生化反应。 正是因为酶的存在，生物体才能进行生长、代谢、发育、繁殖等生命活动。
从无意识的利用到科学的认知，人们对酶的认识经历了一个漫长而漫长的过程。
19世纪，人们逐渐发现食物可以在胃中消化，植物提取物可以将淀粉转化为糖。 这使得我们对酶的催化作用有了初步的了解。 1878年，生理学家Kühne首次提出酶的概念。 1897年，德国科学家开始对无细胞酵母提取物进行发酵研究，最终证明发酵过程不需要完整活细胞的存在。 这一发现打开了现代酶学和现代生物化学的大门，他本人也因“无细胞发酵的发现和相应的生化研究”获得了1907年诺贝尔化学奖。
当人们认识到酶是不依赖于活细胞的物质后，他们开始鉴定其生化成分。 1926年，美国生物化学家詹姆斯分离出脲酶晶体，并首次提出该酶是一种蛋白质。 1930年，约翰和约翰通过对胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶等消化蛋白酶的研究，终于证实酶是蛋白质。 上述三位科学家荣获1946年诺贝尔化学奖。
为了研究酶分子的精细结构并探索其催化原理，科学家可以通过X射线晶体学、冷冻电镜等方法研究酶的三维结构。 1965年，第一个获得结构分析的酶分子溶菌酶的发表，标志着酶结构生物学研究的开始，使从分子水平分析酶的工作机制成为可能，从而指导人们对酶进行分子研究。 转变并扩大酶的用途。
2、酶，生命机能的执行者
随着研究的深入，大家发现酶对于生物体是如此的重要——别以为“催化”只是一个化学术语，生命是一场宏大的化学事件，而人体就是一个极其复杂的“生化反应器” ”，酶驱动的生化反应网络奠定了生命活动的核心基础。
其中，我们首先要讲的是酶的最大作用——高效催化剂。 在生物体中，催化反应每分钟都会发生。 例如，人类吃的食物并不直接提供能量。 相反，食物中的葡萄糖必须被氧化释放能量来维持人体的体温，为生命活动提供能量。
如果没有酶的参与，在常温常压条件下实现这一系列反应需要几年甚至更长时间——没有酶，消化掉一口馒头可能需要一年的时间。 为了加速反应，需要使用300度以上的高温，这在生物体中是不可能实现的。 我们体内的一些酶可以将底物转化为产物的速度提高数百万至数亿倍。 葡萄糖氧化过程正是在一系列酶的催化下，在常温常压下瞬间完成。
一些酶反应无意中与我们的感知相交，让我们感到甜、酸、苦。 例如，当我们反复咀嚼馒头或米饭时，我们的舌头就会感觉到甜味。 这是由于唾液腺分泌的淀粉酶，将淀粉部分分解成麦芽糖。
酶的存在也可以解释许多现象。 比如，为什么有的人喝酒时会“打脸”，而有的人则不会？ 人为什么会“宿醉”？ 这与两种酶密切相关：肝脏中的乙醇脱氢酶负责将酒中的乙醇氧化成乙醛，生成的乙醛在乙醛脱氢酶的催化下进一步转化为无害的乙酸。 如果有些人的乙醇脱氢酶活性较高，饮酒后乙醛含量会迅速升高。 乙醛使毛细血管扩张，表现为面部潮红； 但如果体内乙醛脱氢酶活性低，难以转化的乙醛就会在体内积聚，导致宿醉甚至肝损伤。
这些特性使得酶与现代医学密不可分。 例如，医生可以通过测试人体内特定酶的水平来确定疾病的状态。 例如，转氨酶异常升高可能表明肝损伤。 测量一组酶并比较不同酶的变化，为临床诊断提供依据，称为酶谱测试。 再比如，心肌酶谱综合了心肌的多种酶。 当心肌细胞坏死时，释放到血清中的心肌酶就会出现异常。 检测这些心肌酶对于诊断心肌梗死和评估溶栓治疗效果具有一定的临床价值。
而酶也成为了治疗疾病的药物。 链激酶和尿激酶是溶栓治疗常用药物，临床应用已有数十年历史。 链激酶是临床上第一个使用的溶栓药物蛋白酶，但其体内半衰期短，生产成本较高。 利用基因工程方法对链激酶进行修饰，获得重组链激酶，作用时间更长，更容易生产，更安全可控。
3、酶，日常生活的“帮手”，生物制造的“芯片”
除了催化效率高之外，酶还具有许多特性。
酶的一个重要特性是特异性。 通常，酶只催化一种物质，发生一种反应，或者化学结构相似的物质发生相同的反应，不催化其他物质。 这也保证了酶在我们体内不会“胡作非为”——比如葡萄糖氧化酶只催化葡萄糖的醛基氧化成葡萄糖酸，而不会催化葡萄糖的其他基团或其他物质的氧化。 反应。 生物体在不断进化的过程中，赋予了各种酶独特的功能。 一旦某种酶因某种原因缺失或催化活性低下，生物体的代谢就会发生紊乱，从而可能导致疾病甚至死亡。 这也是许多疾病的原因之一。
酶还具有分子结构多样性的特点。 酶分子通常比需要反应的底物大得多。 它们的结构中只有一小部分（约 1 至 10 个氨基酸）直接与底物相互作用，称为催化位点。 酶由几个催化位点组成。 活性中心由酶的其余部分支持，使酶能够响应环境而做出部分变化。
酶的另一个特征是其结构和功能的可变性。 大多数酶需要温和的条件才能确保高效的催化性能。 当超过适宜的温度和pH范围时，酶活性会显着降低。 一些分子也会影响酶的活性。 例如，酶抑制剂可以降低酶活性，而酶激活剂可以增加酶活性。 如今，许多药物都是酶抑制剂。 例如，一些癌症靶向药物通过抑制一些“失控”的酶来治疗肿瘤。
酶也很脆弱。 当加热或与化学变性剂接触时，酶的原始结构被破坏，其活性丧失。 当然，也有一些极端的情况。 例如，生活在火山环境中的细菌中的酶具有高度耐热性； 例如，胃蛋白酶只有在胃液极酸条件下才有良好的催化活性。
这些特性使得酶在人们的日常生活和现代工业中发挥着重要的作用。
我们的日常生活离不开酶。 比如“开门七件事”“柴、米、油、盐、酱、醋、茶”中，酱油、醋、茶叶的发酵都离不开酶。 在酱油酿造中，微生物产生的酶加速蛋白质水解、淀粉糖化、有机酸发酵等各种生化反应的完成； 豆瓣酱、醋、腐乳、酸奶等的生产都离不开各种微生物。 酶。 另一个例子是洗衣粉，它与酶无法分离。 衣服上常见的污渍，如牛奶、鸡蛋、果汁和汗渍，都含有难以被表面活性剂或其他洗涤剂助剂分解和去除的蛋白质。 只有添加蛋白酶，将污垢中的蛋白质分解成可溶性肽或氨基酸，才能使衣服洁净如新。
对于现代工业来说，酶也是绿色生物制造的核心“芯片”。 由于酶具有催化效率高、专一性高、作用条件温和、可生物降解等优点，可以减少工业制造中原材料和能源的消耗，减少废物排放，是绿色制造和可持续发展的典型范例。 特征。
例如，制药公司使用特定的合成酶来合成抗生素； 纤维素被纤维素酶分解，然后发酵生产生物燃料。 科学研究中，基因操作的“分子剪刀”、“缝合器”、“精准编辑器”本质上都是酶； 还可以找到或修改相应的高效酶来完全降解塑料废物。 这方面的例子不胜枚举。 研究表明，工业生产中使用每公斤酶制剂平均可减少100公斤二氧化碳排放，而生产1公斤酶制剂平均产生不到10公斤碳排放——这就是“碳峰值”和“碳排放”。 “中和”的到来提供了一个很好的解决方案。
4.从天然酶到人工酶，酶研究从一步开始
酶是大自然赐予我们人类的礼物。 在自然界数亿年的进化过程中，酶分子形成了复杂的结构来发挥各自的功能。 从生物体中寻找具有合适特性的天然酶是目前工业酶的重要来源。 自然环境中的微生物具有丰富的多样性。 一克土壤含有约1000种微生物。 酶在自然选择的压力下不断进化，使得自然界酶资源的宝库不断丰富。
直接从环境样品中筛选和鉴定新酶是重要的酶发现方法之一。 例如，20世纪70年代，科学家从温泉中筛选出高温DNA聚合酶，成为现代生命科学研究不可或缺的PCR技术。 技术基础。 近年来，大规模基因测序技术、基因合成技术、高通量筛选技术等新方法学的突破，使科学家能够利用数据挖掘方法发现新的酶。
为构建一体化的酶资源体系，实现酶资源的分析、评价和利用，中科院战略生物资源工程支持多家科研院所，共同建立了覆盖数千种不同工业反应的酶库。 迄今为止，已支持了数十家行业龙头和新兴科技企业的技术升级和产业发展，为我国酶资源产业化转型升级提供了重要的战略支撑。
尽管天然酶资源丰富，但其所能催化的反应与工业需求仍存在差距。 科学家们还不断向大自然学习，创造出满足特定需求的人工酶。 为了满足生物制造行业高效率、高强度和操作灵活性的要求，工业酶应具有优异的酸碱、温度、离子强度、有机溶剂和底物耐受性能，并能够在较宽的范围内进行催化工艺参数。 影响。 因此，了解酶在工业环境中的催化行为并进行适应性修饰以最大限度地发挥其催化潜力已成为亟待解决的瓶颈。
为此，科学家们开发了酶工程技术，对酶分子进行改造和重新设计，以提高酶的性能，使其能够在工业环境中使用。 该领域的领军人物H.创造了一种模拟自然的定向进化方法，并因发明该技术获得了2018年诺贝尔化学奖。 定向进化在许多酶的修饰方面取得了巨大成功。 例如，重要的一线降糖药物西格列汀就是通过人工修饰的酶合成的。
酶的结构生物学研究使人们从结构的角度了解酶的功能。 分子动力学模拟为酶催化的动态过程提供信息，而人工智能技术可以预测酶分子的结构。 这些技术的结合使科学家能够以更复杂的方式设计酶。 例如，中国科学院微生物研究所的研究人员利用多尺度计算酶设计技术，实现了一系列手性氨基酸的大规模工业化生产。 然而，当酶结构和功能的生物物理机制尚未完全了解时，设计高性能酶仍面临巨大挑战。
目前，天然酶和人工酶已经实现了许多高价值产品的生物合成。 生物催化正处于第三次发展浪潮，酶转化的进程也大大加速。 可以预见，随着人们对酶结构与功能关系认识的加深和人工智能的快速发展，酶的设计和合成将更加快速、合理和准确，酶的改进范围和范围也将进一步扩大。催化功能也将进一步扩大。 。 酶的绿色、可持续特性将进一步凸显，帮助我们享受美好生活。
在文章的最后，我请读者和我一起思考一个问题：如果酶可以被设计，那么生命呢？
生命是一个多层次的复杂系统。 人工合成生命需要一个自下而上的工程系统，而酶是这个系统的底层基础。 遵循这一理念，中国科学家最近完成了二氧化碳合成淀粉的研究。 其中，人工设计的新型酶——甲醛聚合酶，打开了生物体外从无机碳到有机碳的关键途径。 由于地球上的生命是碳基生命，这项工作将自然界中的无机碳转化为生物体中的有机碳，为生命的创造提供了能量输入的基础，实现了生命合成的重要一步。
从基因到蛋白质，再到细胞，最后组合形成有机体——设计生命的道路还很遥远，酶学研究的工作从一步开始。
（作者：吴卞为中国科学院微生物研究所研究员，李涛为该所博士生）