一种盐酸溴己新的制备方法与流程
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸溴己新的制备方法。
背景技术：
盐酸溴己新，其化学名称为：n-甲基-n-环己基-2-氨基-3,5-二溴苄胺盐酸盐，药物别名：己基溴化铵、苄基环己基溴化铵、必舒平、盐酸溴己新、必舒平、必舒平、苄胺。 本品为白色或类白色结晶粉末； 无臭无味。 本品在乙醇或氯仿中微溶，在水中极微溶解。 本品可直接作用于支气管腺体，促进粘液分泌细胞释放溶酶体，引起痰液中粘性糖纤维的分化和裂解； 它还可以抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使其分泌粘度较低的小分子糖蛋白，从而降低痰液的粘度，更容易咳出。 此外，它还能刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增多，稀释痰液。 支气管炎、哮喘、肺气肿等粘稠痰液很难咳出。
目前，关于盐酸溴己新的合成工艺已有不少文献报道。 综合文献分析发现，已报道的盐酸溴己新合成方法可归纳如下，其合成路线如下：
路线一
该路线的反应类型比较简单。 硼氢化钠将3,5-二溴-2-氨基苯甲醛还原为3,5-二溴-2-氨基苯甲醇。 产品呈黄色，纯度不够高； 二氯亚砜氯化反应过程中污染高，生产操作困难。 而且，氨基取代卤素反应会产生许多副反应产物，导致原料药需要多次精制才能达到质量标准。 此外，使用二氯化亚砜有产生基因毒性杂质的风险。
路线2
该路线()是对上述路线进行修改并使用含金属试剂钛酸盐。 反应完成后用水淬灭反应，产生大量不溶物，需要大量有机溶剂萃取产物，给反应后处理带来困难； 而金属试剂当量的使用成本也较高，且生成中间体的判断对车间操作要求较高。 工业生产存在反应不完全的风险，并产生大量废水，对环境不友好。
路线三
该路线()以较便宜的原料2-硝基溴化苯为起始原料，经过亲核取代，雷尼镍催化氢化还原硝基，最后液溴溴化成盐，得到盐酸溴己新。 该路线第一步杂质较多，易形成二聚体，反应不完全； 催化加氢需要专用设备； 溴化反应放在合成的最后一步，因为溴具有氧化性，会氧化叔胺生成大量氮氧化物。 为了去除杂质，使用盐酸作为溶剂，并使用过量的溴进行反应，导致大量的废酸需要处理，并且不经济。 由于使用盐酸，产品中含有氯化杂质，极难去除。
路线四
该路线()以3,5-二溴-2-氨基苯甲醇和过量的正甲基环己胺在乙酸催化下于180℃脱水反应制备盐酸溴己新。 该步骤需要较高的反应温度和专用设备，且反应时间较长； 反应很难完成。 反应结束时，需要高真空度，以减压蒸发过量的正甲基环己胺。 这导致生产困难、产量低。
专利()以2-氨基苯甲酸甲酯为原料，盐酸为溶剂，液溴溴化得到2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯； 2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯在氯化钙催化下用硼氢化钾还原，得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醇； 然后直接与甲基苄胺缩合，得到溴己新，再用盐酸成盐，得到盐酸溴己新。 发明人在重复该过程时发现以下缺点：
步骤1：在盐酸中进行溴化反应。 反应难以完全，收率低，后处理困难，特别是苯环上氯化杂质i的产生：
属药典杂质，难以去除，影响原料药质量。 并产生大量废酸（盐酸、氢溴酸），对环境造成污染。
步骤3：缩合反应。 苯甲醇和正甲基环己胺在高温下不能进行脱水缩合。 反应2小时后，几乎没有产物产生。 发明人研究发现，该反应需要在酸催化下进行，其成盐是在乙醇中进行的。 盐酸与乙醇反应生成氯乙烷，是一种遗传毒性杂质。
综上所述，上述或其他制备路线中，存在原料或中间体成本高、中间体不稳定、反应苛刻、环境污染、后处理繁琐、或所得原料药纯度不高等问题。不高。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种盐酸溴己新的制备方法。 该方法使用廉价且化学稳定的起始原料，操作过程简单，杂质少，收率高。 可工业化放大生产，可获得医药级产品。 盐酸溴己新。
为实现本发明的上述目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸溴己新的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基苯甲酸酯类化合物、溴、氧化剂和混合溶剂混合，进行溴化反应，生成3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯；
(2)将得到的3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原反应，生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；
(3)将得到的3，5-二溴-2-氨基苯甲醇、正甲基环己胺、混合催化剂和溶剂混合，进行缩合反应，生成溴己新；
(4)得到的溴己新与盐酸在溶剂中发生成盐反应，生成盐酸溴己新。
优选地，步骤（1）中的2-氨基苯甲酸酯类化合物包括2-氨基苯甲酸甲酯或2-氨基苯甲酸乙酯；
所述氧化剂包括过氧化氢、间氯过苯甲酸、过乙酸中的一种或多种；
混合溶剂为水和有机溶剂的混合物。 所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。 混合溶剂中水与有机溶剂的体积比为2:(2～6)。
优选地，步骤(1)中2-氨基苯甲酸酯类化合物与溴的摩尔比为1:(1-2)；
2-氨基苯甲酸酯类化合物与氧化剂的摩尔比为1:(1-2)；
2-氨基苯甲酸酯化合物与混合溶剂的质量比为1:(10-15)。
优选地，步骤(2)中的催化剂为氯化钙、氯化锂、氯化锌中的一种或多种；
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾中的一种或多种；
所述溶剂为甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中的一种或多种。
优选地，步骤(2)中3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化剂和还原剂的摩尔比为1:(1.0~1.5):(2.0~3.0)；
3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯与溶剂的质量比为1:(3.5-4.5)。
优选地，步骤(3)中的混合催化剂包括超强酸和乙酸，所述超强酸为SiO2-Al2O3、SiO2-Zro3、SiO2-oso3h、SiO2-TiO2中的一种或多种。 超强酸与乙酸的质量比为(0.08~0.15):(0.2~0.5);
所述溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷中的一种或多种。
优选地，步骤(3)中3，5-二溴-2-氨基苯甲醇、正甲基环己胺和混合催化剂的质量比为1:(0.9~1.0):(0.3~0.4)；
3，5-二溴-2-氨基苯甲醇与溶剂的质量比为1:(0.01-0.2)。
优选地，步骤(4)中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种；
溴己新与溶剂的质量比为1:(4-5)。
优选地，步骤（4）中盐酸的质量浓度为10-20%。
优选地，步骤(1)中的溴化反应在室温下进行，溴化反应时间为6～8小时；
步骤(2)还原反应温度为35-45℃，时间为14-16小时；
步骤(3)缩合反应的温度为80-90℃，时间为10-14小时。
本发明提供了一种制备盐酸溴己新的方法，包括以下步骤：(1)将2-氨基苯甲酸酯类化合物、溴、氧化剂和混合溶剂混合，进行溴化反应，生成3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯。 (2)将得到的3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化剂、还原剂和溶剂混合，进行还原反应，生成3，5-二溴-2-氨基苯甲醇； (3)将得到的3，5-二溴-2-氨基苯甲醇、正甲基环己胺、混合催化剂和溶剂混合，进行缩合反应，生成溴己新； (4)得到的溴己新与盐酸在溶剂中发生成盐反应，生成盐酸溴己新。 本发明以2-氨基苯甲酸酯类化合物为原料，经过溴化反应、还原反应、缩合反应、成盐反应得到盐酸溴己新。 合成路线短、成本低、中间体稳定、对环境无害。 无污染、纯度高、收率高，符合药用标准，适合工业化扩大生产。
附图说明
图1是2-氨基苯甲酸甲酯与溴的反应原理示意图；
图2为盐酸溴己新的uplc谱图；
图3为盐酸溴己新与氯化杂质的ULC对比图；
图4为盐酸溴己新的1nmr谱图；
图5为盐酸溴己新的谱图。
详细方式
本发明提供了一种盐酸溴己新的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基苯甲酸酯类化合物、溴、氧化剂和混合溶剂混合，进行溴化反应，生成3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯；
(2)将得到的3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化剂、还原剂和溶剂混合，进行还原反应，生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；
(3)将得到的3，5-二溴-2-氨基苯甲醇、正甲基环己胺、混合催化剂和溶剂混合，进行缩合反应，生成溴己新；
(4)得到的溴己新与盐酸在溶剂中发生成盐反应，生成盐酸溴己新。
本发明将2-氨基苯甲酸酯化合物、溴、氧化剂和混合溶剂混合，然后进行溴化反应，生成3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯。
本发明中，所述2-氨基苯甲酸酯化合物优选包括2-氨基苯甲酸甲酯或2-氨基苯甲酸乙酯； 当2-氨基苯甲酸酯化合物为2-氨基苯甲酸甲酯时，溴化反应生成3，5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯； 当2-氨基苯甲酸酯化合物为2-氨基苯甲酸乙酯时，溴化反应生成3，5-二溴-2-氨基苯甲酸乙酯。
以2-氨基苯甲酸酯化合物为2-氨基苯甲酸甲酯为例，其溴化反应如式1所示，反应原理如图1所示：
从图1可以看出，本发明实现了溴原子的100％利用率，副产物为水，避免了溴化步骤中溴化氢的产生。 另外，市场上销售的3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯大多含有氯化杂质，难以去除。 本发明提供的方法以液溴为溴源，可以避免与氯原子接触而产生氯化杂质，不需要酸性条件，不产生废酸，非常环保，得到3，5-二溴- 2-氨基对羟基苯甲酸酯不含氯化杂质，提高了产品纯度和收率。
本发明中，所述氧化剂优选包括过氧化氢、间氯过苯甲酸和过乙酸中的一种或多种，更优选为过氧化氢。 在本发明的一个具体实施例中，所述过氧化氢优选为30％的过氧化氢溶液。
本发明中，所述混合溶剂优选为水和有机溶剂的混合物； 所述有机溶剂优选为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷； 混合溶剂中水与有机溶剂的体积比优选为2:(2-6)，更优选2:(4-5)。
本发明中，2-氨基苯甲酸酯化合物与溴的摩尔比优选为1:(1-2)，更优选为1:(1.05-1.5)； 2-氨基苯甲酸酯化合物与混合溶剂的摩尔比优选为1:(1-2)，更优选为1:(1.2-1.5)； 2-氨基苯甲酸酯化合物与混合溶剂的质量比优选为1:(10～15)，更优选为1:(12～13.5)。
本发明中，优选先将2-氨基苯甲酸酯类化合物溶解于部分有机溶剂和全部水中，得到2-氨基苯甲酸酯类化合物溶液； 将溴溶解于剩余的有机溶剂中，得到溴溶液； 最后将溴溶液加入到2-氨基苯甲酸酯化合物溶液中，搅拌均匀，得到反应混合物。 在本发明中，优选将氧化剂添加至反应混合物中以进行反应。 本发明对两部分溶解2-氨基苯甲酸酯类化合物的有机溶剂和溴的用量分配没有特殊要求，只要能分别溶解两种物质即可。 本发明中，溴化反应优选在室温下进行，溴化反应时间优选为6～8小时，更优选为7小时。
本发明优选在达到溴化反应时间后，向反应体系中缓慢加入亚硫酸钠溶液猝灭反应； 亚硫酸钠溶液的浓度优选为15～25％，更优选为20％。
本发明优选在猝灭反应后，将得到的体系进行分相，将相分离得到的有机相用水萃取，将相分离得到的水相用有机溶剂(与溴化反应所选择的有机溶剂相同)萃取。 ，并合并有机相。 然后将有机相减压浓缩直至没有大量溶剂蒸出。 将残余物溶解在甲醇中并冷却至室温，然后冷却至0℃结晶2小时。 结晶完成后，过滤得到固体，干燥后得到纯的3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯。
本发明得到3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯后，将得到的3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原反应，生成3，5-二溴-2-氨基苯甲基酯酒精。
当3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯为3，5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯时，还原反应如式2所示：
本发明中，所述催化剂优选为氯化钙、氯化锂、氯化锌中的一种或多种，更优选为氯化钙； 所述还原剂优选为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾中的一种或多种，更优选为硼氢化钾； 所述溶剂优选为甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中的一种或多种，更优选为无水乙醇。
本发明中，3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化剂和还原剂的摩尔比优选为1:(1.0～1.5):(2.0～3.0)，更优选1:(1.2～1.5): (2.0～2.5); 3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯与溶剂的质量比优选为1:(3.5～4.5)，更优选1:4。
本发明中，优选先将3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯溶解于部分溶剂中，然后与还原剂混合，得到反应液； 将催化剂溶解在剩余部分溶剂中，得到催化剂溶液，然后加热，将得到的催化剂溶液在常温下缓慢加入到反应溶液中，加完后保温继续还原反应。 本发明中，热环境具体为将催化剂溶液加入到热的反应液中，反应液的温度即为还原反应的温度； 本发明中，加入催化剂溶液的时间优选≥6小时。 本发明对溶解3，5-二溴-2-氨基苯甲酸酯的两种溶剂和催化剂的用量分配没有特殊要求，只要能分别溶解两种物质即可。 本发明中，还原反应的温度优选为35-45℃，更优选为40-42℃； 时间优选为14-16h，更优选14h。
本发明可以在还原反应过程中取样进行uplc检测。 当3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯含量≤1.0%时，判定反应合格。 反应合格后，本发明优选将反应体系冷却至室温，保持反应温度不超过35℃，并向反应体系中加入5％盐酸，使体系的pH值稳定在2 3、本发明中，优选调节pH值后对体系进行离心过滤，滤饼用水洗涤至中性。 本发明中，优选将中性滤饼加入到0.4％氢氧化钠溶液中，在40～50℃下搅拌10～20分钟，更优选在40℃下搅拌15分钟，然后冷却至室温，离心分离。过滤，再次洗涤。 至中性，干燥，得纯3，5-二溴-2-氨基苯甲醇。
本发明在得到3，5-二溴-2-氨基苯甲醇后，将得到的3，5-二溴-2-氨基苯甲醇、正甲基环己胺、混合催化剂和溶剂混合进行缩合反应，生成溴己新。
本发明的缩合反应如式3所示：
本发明中，所述混合催化剂优选含有超强酸和乙酸，所述超强酸优选为市售的SiO2-Al2O3、SiO2-Zro3、SiO2-oso3h和sio2-tio2中的一种或多种，其质量浓度为乙酸为36-38%，超强酸与乙酸的质量比优选为（0.08-0.15）：（0.2-0.5），更优选（0.1-0.12）：（0.25-0.4）。 本发明中，3，5-二溴-2-氨基苯甲醇、正甲基环己胺和混合催化剂的质量比优选为1:(0.9~1.0):(0.3~0.4)，更优选为1: (0.95～0.98):(0.35～0.38)。
本发明中，所述溶剂优选为甲苯、二甲苯、环己烷中的一种或多种，更优选为甲苯； 3，5-二溴-2-氨基苯甲醇与溶剂的质量比优选为1：（0.01～0.2）、更优选为1：（0.08～0.15）。
本发明中，缩合反应的温度优选为80-90℃，更优选为85-88℃； 时间优选为10-14h，更优选12-13h。
现有技术在制备溴己新的缩合反应中，一般需要在180℃的高温下缩合20小时以上。 该反应需要特殊设备并消耗大量能量。 此外，高温会导致 API 杂质增加。 本发明采用的混合催化剂，超强酸催化剂和乙酸协同催化，可以降低反应温度，缩短反应时间。
本发明得到溴己新后，将得到的溴己新与盐酸在溶剂中进行成盐反应，生成盐酸溴己新。
本发明中，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种，更优选为丙酮； 溴己新与溶剂的质量比优选为1:(4-5)，更优选为1:4.5。
本发明中，盐酸的质量浓度优选为10～20％，更优选为15～18％； 盐酸的加入量使体系的pH值达到2～3。
本发明中，优选将盐酸溴己新溶解在溶剂中，然后加入盐酸，使盐酸溴己新固体沉淀； 本发明可以通过搅拌促进固体的沉淀。
本发明中，步骤(4)中成盐反应的温度优选为0℃至室温，更优选为10℃至20℃； 时间优选为4～6h。
成盐反应完成后，本发明优选对沉淀出的粗品盐酸溴己新进行精制，所述精制优选包括以下步骤：
将盐酸溴己新粗品溶解于溶剂中，得到盐酸溴己新溶液；
在回流条件下，向盐酸溴己新溶液中加入活性炭脱色；
将脱色得到的体系过滤，滤液依次进行室温结晶和低温结晶，得到晶体产物；
结晶产物用醇洗涤，然后干燥，得到纯的盐酸溴己新。
本发明中，所述溶剂优选为乙醇水溶液，且所述溶剂的质量浓度优选为95％； 粗品盐酸溴己新与溶剂的质量比优选为1:12~15，更优选为1:14。
本发明中，活性炭与粗品盐酸溴己新的质量比优选为0.01～0.1:1，更优选为0.05:1。
本发明中，室温结晶优选在搅拌条件下进行，室温结晶时间优选为1～3小时，更优选为2小时。
本发明中，低温结晶优选在搅拌条件下进行，低温结晶的温度优选为3～7℃，更优选为5℃。
本发明中，所述干燥优选为真空干燥，温度优选为55-65℃，更优选为60℃； 时间优选为10-14h，更优选12h； 真空度优选小于等于-0.08mpa。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，但不应理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
本实施例中所用原料均为市售原料。
3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯的合成：
将26.50kg二氯甲烷、8.0kg纯化水、3.02kg 2-氨基苯甲酸甲酯依次加入100l双层玻璃反应釜中，搅拌均匀。 在室温下，将溴(3.83kg)的二氯甲烷(5.3kg)溶液缓慢加入到上面获得的反应溶液中。 添加完成后，继续搅拌10分钟。 向反应溶液中缓慢加入2.50kg 30%过氧化氢溶液。 搅拌6小时。 反应完成后，向反应溶液中缓慢加入3.5kg 20%亚硫酸钠溶液，猝灭反应并分离各相。 ，有机相用8.0kg纯化水萃取一次，水相用二氯甲烷萃取两次。 合并有机相，并将有机相减压浓缩直至没有大量溶剂蒸出。 将残余物转移至100l反应釜中，加入甲醇15.0kg，加热至溶解，搅拌15分钟。 将反应液转移至结晶桶中，缓慢冷却至室温，然后放入冰箱中继续冷却至0℃结晶2小时。 过滤固体并在50℃下干燥。 水分合格后，回收5.88kg，收率96%。
3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的合成：
将10.0kg无水乙醇和5.88kg 3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯加入100l双层玻璃反应釜中。 搅拌均匀后，加入2.62kg硼氢化钾，室温继续搅拌30分钟。 将反应液升温至40℃，将13.5g含有2.7kg氯化钙的无水乙醇溶液缓慢加入反应液中，时间不少于6小时。 添加完毕后，保温搅拌8小时，取样进行uplc检测。 反应合格后（3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯不大于1.0%），冷却至室温，保持反应液温度不大于35℃，缓慢加入32kg向反应液中加入5%盐酸调节pH。 至2～3，添加后继续搅拌20分钟，在不改变的情况下重新测试pH值。 离心过滤，滤饼用纯化水冲洗至中性，将得到的固体转移至反应釜中，加入20kg 0.4%氢氧化钠溶液，加热至45℃搅拌15分钟，然后冷却至室温。 离心过滤，滤饼用纯净水冲洗至中性。 将其平放在鼓风干燥箱托盘中，在 60°C 下干燥 20 小时。 水分合格后，回收5.08kg，收率95%。
盐酸溴己新粗品的制备：
将4.84kg正甲基环己胺、0.44kg甲苯、5.0kg 3,5-二溴-2-氨基苯甲醇加入到带分水器的30L玻璃反应釜中，加入固体超强酸sio2-oso3h(ssa) 0.5kg，乙酸1.2kg，加热至85℃。 总反应12小时后，取样进行uplc检测（取反应液作为样品，浓度约为275mg/ml）。 反应合格后（3，5-二溴-2-氨基苯甲醇不大于5.0%），减压浓缩至无明显馏分馏出。 将残余物转移至桶中并冷却至室温，然后添加12kg丙酮。 然后将溶液转移至100L双层玻璃反应釜中，用15%盐酸调节pH2~3，使固体沉淀，20分钟后再次测定pH2~3； 继续搅拌1小时，然后继续冷却至0℃，搅拌4小时，离心过滤，得盐酸溴己新湿品，将湿品平铺于鼓风干燥箱托盘中，35±5℃干燥，每3小时翻动一次物料，干燥10小时，含水率合格后收集6.24kg。 ，收率85%。
精制盐酸溴己新：
将42.0kg 95%乙醇和6.2kg粗品盐酸溴己新加入100l搪瓷反应釜中，升温至回流，搅拌溶解，然后加入0.15kg活性炭，搅拌脱色1小时。 过滤钛棒，将滤液转移至100L双层玻璃反应釜中，缓慢冷却至室温，室温搅拌结晶2小时，再冷却至5℃搅拌结晶5小时。 离心过滤，滤饼用少量95%乙醇冲洗，得盐酸溴己新湿品。 将盐酸溴己新湿品置于真空干燥箱托盘中，在60℃下干燥，真空度小于-0.08mpa，每2小时翻料一次，干燥12小时，含水量达到4.96kg后收集。合格，合格率80%。
本发明得到的盐酸溴己新的结构如式4所示：
按照《中国药典》（2015年版二部）盐酸溴己新【检验】项有关物质的测定方法，对所得盐酸溴己新进行杂质测定，并测定杂质的含量。 其UPLC谱图如图2所示。 结果显示，未检出任何杂质，纯度为100%。
与图2相关的样本信息如表1.1和表1.2所示。
表1.1
表1.2
盐酸溴己新和氯化杂质（杂质i：
) 放在相同的频谱中进行比较。 结果如图3所示。本发明制备的盐酸溴己新不含氯化杂质。
与图3相关的样本信息如表2.1和表2.2所示。
表2.1
表2.2
本发明得到的盐酸溴己新的结构检测数据和谱图分别见表3～5和图4～5。 表3是盐酸的1HNMR数据，图4是1HNMR频谱。 表4是盐酸的数据，图5是光谱。 表5是盐酸的XRD数据。 从表3到5和图4到5可以看出，本发明提供的盐酸盐盐是目标产物。
表3 1HNMR盐酸溴己氨酸的数据
表4盐酸的数据
表5盐酸的XRD数据
实施例2
在示例1中，将3.02kg的2-氨基苯甲酸甲酯替换为3.3kg的2-氨基苯甲酸乙酸乙酯，而其他条件完全相同。 最终成功产生了盐酸，每个步骤的产率是可比的。
以上仅为本发明的优选实施例。 应该指出的是，艺术中普通技能的人也可以进行一些改进和修改，而不会偏离本发明的原则。 这些改进和修改也可以进行。 应被视为本发明的保护范围。
该发明属于有机合成的技术领域，特别是与盐酸的制剂方法有关。
背景技术：
, its name is: n--n--2-amino-3,5- , drug : , , , , , , and . 本品为白色或类白色结晶粉末； 无味和无味。 该产品略有溶于乙醇或氯仿，并且在水中非常溶于水。 该产品可以直接作用于支气管腺，促进分泌粘液分泌细胞的溶酶体释放，并引起痰液中粘性糖纤维的分化和裂解。 它还可以抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，从而使它们分泌粘度较低的小分子糖蛋白，从而降低痰液的粘度并使其更容易咳嗽。 此外，它还可以刺激胃粘膜，以反射地引起呼吸腺的分泌和稀释痰的分泌。 很难咳嗽粘性痰，例如支气管炎，哮喘和肺气肿。
目前，有许多有关盐酸溴己酮的合成过程的文献报道。 一项全面的文献分析发现，盐酸溴己胺的合成方法可以如下总结，它们的合成途径如下：
路线一
该路线的反应类型相对简单。 硼氢化钠可将3,5-二溴苯甲甲醛降低至3,5-二溴苯基-2-氨基苯基醇。 产品是黄色的，纯度不够高。 在氯化反应期间，二氯硫化氧化物，污染很高，生产运行很困难。 此外，氨基取代的卤素反应将产生许多侧面反应产物，从而导致需要多次完善API以满足质量标准。 另外，使用硫化二氯化剂具有引起遗传毒性杂质的风险。
路线2
此路线（）是要修改上述路线并使用含金属的试剂钛酸盐。 反应完成后，用水淬灭反应，这会产生大量的不溶性物质，并且需要大量有机溶剂来提取产品，从而使后反应加工变得困难； 虽然金属试剂当量的使用成本也很高，并且产生的中间体的判断需要高度要求对研讨会操作。 在工业生产中有不完全反应的风险，并且会产生大量的废水，这对环境不友好。
第三路
该路线（）使用较便宜的原料2-硝基苯基溴作为起始物质，经过亲核取代，Raney镍催化氢化以减少硝基化，并最终将液态溴和盐的溴化形成溴化，以获得溴己酮的盐酸。 在此路线的第一步中，杂质很大，二聚体很容易形成，反应是不完整的。 催化氢化需要特殊设备； 溴化反应放置在合成的最后一步中，因为溴是氧化的，并且会氧化三级胺以产生许多氮氧化物。 为了去除杂质，将盐酸用作溶剂，并将过量的溴用于反应，导致大量的废酸需要处置，并且不是原子经济。 由于使用盐酸，在产品中发现了氯化杂质，这些杂质极难去除。
第四路
该路线（）使用3,5-二溴-2-氨基苯基醇和多余的N-甲基环己基胺通过在乙酸催化下在180°C下通过180°C的脱水反应制备盐酸溴己氨酸。 此步骤需要高反应温度和特殊设备，并且需要很长的反应时间。 很难完成反应。 在反应结束时，需要高的真空度才能在降压下蒸发过量的N-甲基环己基胺。 这导致生产困难和低收率。
该专利（）使用2-氨基苯甲酸甲酯作为原料，盐酸作为溶剂，以及液态溴溴化，以获得2-氨基-3,5-二溴苯二苯甲酸甲酯； 2-氨基-3,5-二纤维苯甲酸甲基酯用氯化钾通过氯化钙催化的钾降低，以获得2-氨基-3,5-二溴苯醇的酒精； 然后直接与N-甲基苯甲酰胺冷凝以获得溴己氨酸，该溴己胺用盐酸腌制以获得盐酸盐。 发明者在重复此过程时发现以下缺点：
步骤1：在盐酸中进行溴化反应。 反应很难完成，产量很低，后加工很困难，尤其是在苯环上产生氯化杂质I时：
这是一种很难去除并影响API质量的药典杂质。 并产生大量的废酸（盐酸，氢化酸），从而造成环境污染。
步骤3：凝结反应。 在高温下，苄醇和N-甲基环己基胺的脱水缩合无法进行。 反应2小时后，几乎没有产生产品。 发明家的研究发现，该反应需要在酸催化下进行，并且其盐的形成是在乙醇中进行的。 盐酸和乙醇对产生氯化乙基的反应是一种遗传毒性杂质。
总而言之，在上述或其他制备途径中，原材料或中间体的成本很高，中间体不稳定，反应是苛刻的，环境受到污染，后处理很麻烦，或获得的API纯度或获得的API纯度不高。
技术实现要素：
本发明的目的是为盐酸提供一种制备方法。 该方法使用便宜且化学稳定的初始原材料，具有简单的操作过程，几乎没有杂质和高产。 它可以在工业上扩大生产规模，并可以获取药品级产品。 盐酸盐。
为了实现本发明的上述对象，本发明提供了以下技术解决方案：
本发明提供了盐酸溴己酮的制备方法，其中包括以下步骤：
（1）混合2-氨基苯甲酸酯化合物，溴，氧化剂和混合溶剂以进行溴化反应，以产生3,5-二溴莫诺-2-氨基苯甲酸酯；
（2）混合获得的3,5-二溴二氨基苯甲酸酯，催化剂，还原剂和溶剂，以进行还原反应，以产生3,5-二溴-2-氨基苯甲基醇；
（3）将获得的3,5-二溴苯基苯基醇，N-甲基环己基胺，混合催化剂和溶剂进行混合以进行凝结反应以产生溴己氨酸；
（4）所获得的溴己氨酸和盐酸在溶剂中受到盐形成反应，以产生氢氯化物。
优选，步骤（1）中的2-氨基苯甲酸酯化合物包括2-氨基苯甲酸甲酯或2-氨基苯甲酸乙酸乙酯；
氧化剂包括一种或多种过氧化氢，元氯氧基苯甲酸和过乙酸；
混合溶剂是水和有机溶剂的混合物。 有机溶剂是四氢呋喃，乙酸乙酯和甲基氯的一种或多种。 混合溶剂中水和有机溶剂的体积比为2 :( 2～6）。
优选地，步骤（1）中2-氨基苯甲酸酯化合物和溴的摩尔比为1：（1-2）；
2-氨基苯甲酸酯化合物和氧化剂的摩尔比为1：（1-2）；
2-氨基苯甲酸酯化合物和混合溶剂的质量比为1：（10-15）。
优选地，步骤（2）中的催化剂是氯化钙，氯化锂和氯化锌的一个或多个。
还原剂是一种或多种硼氢化钠，硼氢化锂或硼氢化钾。
溶剂是一种或多种甲醇，绝对乙醇和四氢呋喃。
优选地，步骤（2）中的3,5-二溴莫诺-2-氨基苯甲酸酯，催化剂和还原剂的摩尔比为1：（1.0〜1.5）:( 2.0〜3.0）;
3,5--2-氨基苯甲酸酯和溶剂的质量比为1：（3.5-4.5）。
优选地，步骤（3）中的混合催化剂包括超酸和乙酸，超级酸是SIO2-AL2O3，SIO2-ZRO3，SIO2-OSO3H和SIO2-TIO2中的一个或多个。 超酸的质量比为乙酸（0.08〜0.15）：（0.2〜0.5）;
溶剂是甲苯，二甲苯和环己烷的一个或多个。
优选地，步骤（3）中的3,5-二溴-2-氨基苯基醇，N-甲基环己基胺和混合催化剂的质量比为1：（0.9〜1.0）:( 0.3〜0.4）;
3,5-二溴-2-氨基苯基醇和溶剂的质量比为1：（0.01-0.2）。
优选地，步骤（4）中的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯和丙酮的一个或多个。
和溶剂的质量比为1：（4-5）。
优选地，步骤（4）中盐酸的质量浓度为10-20％。
优选地，在室温下进行步骤（1）中的溴化反应，溴化反应时间为6至8小时。
步骤（2）中还原反应的温度为35-45°C，时间为14-16小时。
步骤（3）中冷凝反应的温度为80-90°C，时间为10-14小时。
本发明提供了一种制备盐酸溴己酮的方法，其中包括以下步骤：（1）混合2-氨基苯甲酸酯化合物，溴，氧化剂和混合溶剂以产生3,5- -2-2--2-氨基苯甲酸盐； （2）混合获得的3,5-二溴莫-2-氨基苯甲酸酯，催化剂，还原剂和溶剂，以进行还原反应，以产生3,5-二溴酚-2-氨基苯甲基醇； （3）将获得的3,5-二溴苯基苯基醇，N-甲基环己基胺，混合催化剂和溶剂进行混合以进行凝结反应以产生溴己氨酸； （4）所获得的溴己氨酸和盐酸在溶剂中受到盐形成反应，以产生氢氯化物。 本发明使用2-氨基苯甲酸酯化化合物作为原材料，并在溴化反应，还原反应，凝结反应和盐构成反应后获得盐酸溴己氨酸。 合成路线很短，成本低，中间体稳定，对环境无害。 无污染，高纯度，高收率，符合药用标准，适合生产工业扩张。
附图说明
图1是2-氨基苯甲酸甲酯和溴的反应原理的示意图。
图2显示了盐酸盐的新UPLC光谱；
图3是新的和氯化氯和氯杂质的比较图。
图4显示了盐酸Bromy的新1HNMR光谱；
图5显示了新的盐酸溴氢烯基谱。
详细方式
本发明提供了一种新的制备盐酸毛毛的准备方法，其中包括以下步骤：
（1）在溴反应后将2-氨基苯甲酸酯与溴，氧化剂和杂化溶剂混合，并产生3,5-Two-2-Two-2-溴-2-氨基苯甲酸酯；
（2）将3,5-2溴-2-氨基苯甲酸酯，催化剂，还原剂和溶剂的收入混合在一起，以产生反应以产生3,5-Two -2-Amino苯那醇；
（3）混合获得的3,5-Two溴-2-氨基苯基，N-甲基环胺，混合催化剂和溶剂，以产生新的溴和新的反应。
（4）在溶剂中进行了新的和盐酸反应。
该发明将与2-氨基苯甲酸酯，溴，氧化剂和杂化溶剂混合，然后产生溴反应以产生3,5-2-2-2-2-2-2-氨基-2-氨基苯甲酸酯。
在本发明中，首选2-氨基苯基化合物包括2-氨基苯甲酸酯或2-氨基苯甲酸酯； 当2-氨基苯酚化合物是甲基酯中的2-氨基苯甲酸时，溴反应是由3,5-Two -2-氨基苯甲酸苯甲酸酯产生的。 当2-氨基苯基裂解化合物是2-氨基苯甲酸酯时，产生了溴反应，则为3,5-Two-2-Two-2-氨基苯甲酸酯。
以2-氨基苯甲酸酯化合物为例，以2-氨基苯甲酸酯为例，如图1所示，该反应原理如图1所示：
从图1可以看出，本发明实现了100％的溴原子，而by -是水，从而避免了在溴化物步骤中产生氢化物。 此外，市场上的3,5--2-主要含有氯杂质，很难去除杂质。 本发明提供的方法可用作溴源的液体溴，可以避免与氯原子接触并产生氯杂质。 它不需要酸性条件，不会产生废酸。 它对环境非常友好。 苯酸酯不包含氯杂质，从而改善了产品的纯度和收入。
在本发明中，氧化剂优选包括一个或多个过氧化氢，旋转氯，氧化酸和过氧化氢，这更优选的是过氧化氢。 在本发明的特定实施方案中，过氧化氢优选为30％过氧化氢溶液。
在本发明中，杂化溶剂最好是水和有机溶剂的混合物。 有机溶剂优选为一个或多个在一个或多个有机溶剂中，更优选的是二氯的一个或多个。 杂化溶剂中的水和有机溶剂的体积优选为2：（2 ～6），更优选2：（4～5）。
在本发明中，基于2-氨基苯基的化合物的摩尔和溴的摩尔最好是1：（1 ～2），更优选地是1：（1.05 ～1.5）; 类化合物和氧化剂的摩尔比最好是1：（1 ～2），更优选地是1：（1.2 ～1.5）; ～15），更优选1：（12～13.5）。
本发明最好将2-氨基苯基的化合物溶解在某些有机溶剂和所有水中，并获得2-氨基苯甲酸酯型化合物溶液； 将溴溶于其余有机溶剂中以获得溴溶液。 最后，将溴溶液添加到2-氨基苯基的化合物溶液中，并充分搅拌以获得反应器混合物。 本发明最好在获得反应物的混合溶液后将氧化剂添加到其中。 本发明对在溶解的2-氨基苯甲酸酯和溴中分配两个部分有机溶剂的特殊要求，这可以分别溶解两种物质。 在本发明中，优选在室温下进行溴反应。 溴反应的时间优选为6-8H，更优选地为7H。
溴反应时间到达后，首选本发明将硫酸钠溶液缓慢添加到反应系统中以淬灭反应。 硫酸钠溶液的浓度优选为15-25％，优选为20％。
淬灭响应后，本发明优选地将所获得的系统划分，并提取了所获得的有机相。 将有机相解压缩到大量溶剂蒸馏后，将其余的物体溶解在甲醇中，然后冷却至室温，然后冷却至0°C作为晶体2H。 晶体结束后，将固体过滤，并在干燥后获得纯的3,5-二氨基-2-氨基苯丙氨酸。
在获得3,5-Two溴-2-氨基苯基苯基后，本发明3,5-Two -2-氨基苯甲酸酯，催化剂，还原剂和溶剂混合在混合反应以生成3以产生3，5的反应后混合 - 两种溴-2-氨基苯甲酰醇。
当3,5--2-氨基苯基苯烯为3,5-Two溴-2-氨基苯甲酸酯时，反应反应如下：
在本发明中，催化剂最好是氯化钙，氯化锂和氯化锌的一种或多种，更优选的是氯化钙。 一种或多种硼氢化钾的一种或多个更优选的是硼氢化钾。 溶剂优选是一种或多种甲醇，无水乙醇和核。
在本发明中，3,5-Two溴-2-氨基唑，催化剂和玫瑰的摩尔最好是1：（1.0 ～1.5）：（2.0 ～3.0），更优选地是1：（1.2：（1.2 ～1.5）：（ 2.0 ～2.5）; 3,5-Two-2-氨基苯甲酸酯和溶剂的质量优选为1：（3.5〜4.5），最好是1：4。
本发明优选地溶解了3,5-2-2-2-氨基苯甲酸酯在一部分溶剂中，然后与还原剂混合以获取反应溶液。 将催化剂溶解在溶剂的其余部分中，以获得催化剂溶液，然后在热量中慢慢将所获得的催化剂溶液添加到反应溶液中，并在加入后继续进行绝缘反应。 在本发明中，热环境专门将催化剂溶液添加到热反应溶液中，即反应溶液的温度是反应的温度。 催化剂溶液催化剂的时间≥6H。 本发明对分布两个物质的两个部分的两个部分的两个部分的两个部分的分布没有特殊要求，以溶解3,5-Two -2-Amino-2-氨基苯甲酸酯和催化剂。 在本发明中，反应反应的温度优选为35-45°C，优选为40至42°C。 时间最好是14-16h，最好是14H。
在本发明的反应过程中，可以对本发明进行采样以进行UPLC检测。 当3,5-Two溴-2-氨基苯基的含量不超过1.0％时，它被认为是合格的。 响应符合条件后，发明最好将反应系统冷却至室温，并保持不超过35°C的反应温度。将5％盐酸调节系统的pH值添加到反应系统中以稳定在2到3中。本发明调整了pH值后，本发明更喜欢系统的离心过滤，并用水将过滤器洗净到中立。 本发明最好将中性过滤器添加到0.4％氢氧化钠溶液中，在40-50°C搅拌10至20分钟，然后在40°C搅拌15分钟，然后冷至室温，离心并再次洗涤，洗涤再次再次洗净。 中性，干燥，并获得纯3,5--2-氨基苯甲醇。
在获得3,5-Two溴-2-氨基苯基苯基后，本发明将获得3,5-Two -2-氨基苯基苯基，N-甲基环胺，混合催化剂和溶剂以减少反应。 产生新的布罗马。
本发明的折射反应显示在3型：
在本发明中，杂化催化剂包括超含量酸和乙酸，这是可作为市售的Sio2-Al2O3，Sio2-Zro3，Sio2-Oso3H和Sio2-Tio2的选择。 乙酸的质量浓度为36％至38％，超丝酸和乙酸的质量优选为（0.08 ～0.15）：（0.2 ～0.5），更优选（0.1 ～0.12）： ）。 在本发明中，3,5-2溴-2-氨基二唑，N-甲基环胺和杂化催化剂的质量优选为1：（0.9 ～1.0）：（ 0.3 ～0.4），更优选地是1：（（ 0.95 ～0.98）：（ 0.35 ～0.38）。
在本发明中，最好在一个或多个甲苯，二宾和环己烷中使用溶剂一个或多个，并且更优选的甲苯。 最好是1：（0.01 ～0.2），最好是1：（0.08 ～0.15）。
在本发明中，收缩反应的温度优选为80-90°C，更优选地为85-88°C。 时间最好是10到14H，最好是12-13H。
在准备新的收缩响应时，现有技术通常需要在180°C的高温下降低20小时以上。反应需要特殊的设备并消耗大量能量。 高温导致API杂质增加。 本发明采用的杂化催化剂，超丝酸催化剂和乙酸协调的催化剂可以降低反应温度并缩短反应时间。
获得新的Broma后，本发明与溶剂中的新型和盐酸反应，形成盐反应以产生溴化物新的盐酸盐。
在本发明中，溶剂优选为甲醇，乙醇，异丙基，乙基和丙酮，更优选的是丙酮。 （4～5），更优选的是1：4.5。
在本发明中，盐酸的质量浓度优选为10-20％，优选为15-18％。 盐酸盐酸的量占了系统的pH值。
本发明最好将新溶解在溶剂中，并添加盐酸盐酸盐酸盐酸盐酸盐酸盐； 本发明可以通过混合来促进固体降水。
在本发明中，步骤（4）中盐反应的温度优选为0℃室温度，更优选的是10-20℃； 时间最好是4-6H。
盐反应结束后，本发明最好优化沉淀的溴盐酸盐酸，其中包含以下步骤：
在溶剂中溶于盐酸溴盐的新粗糙物品，以获得新的盐酸溴化物溶液；
在背景条件下，将活化的碳添加到盐酸盐酸盐的新溶液中，以使其变色。
过滤从变色中获得的系统。
将晶体产物洗涤并干燥，以获取纯溴化盐酸盐。
在本发明中，溶剂最好是乙醇的水溶液，最好是溶剂的质量浓度的95％。 新的粗糙产物和盐酸盐盐酸盐的质量优选为1：12-15，更优选地为1：14。
在本发明中，活化碳和盐酸盐的质量优选为0.01 ～0.1：1，更优选的是0.05：1。
在本发明中，最好在搅拌条件下进行室温晶体。 室温晶体的时间优选为1至3H，优选为2H。
在本发明中，优选在搅拌条件下进行低温晶体。 低温晶体的温度优选为3-7°C，更优选地为5°C。
在本发明中，干燥优选为真空干燥，温度优选为55-65°C，并且优选为60°C。 时间最好是10-14h，优选为12H。
以下示例与实施例相结合，以详细说明本发明提供的技术解决方案，但不能将其理解为保护本发明的有限范围。
实施例1
该实施例中的原材料都在市售。
3,5-Two溴-2-氨基苯甲酸酯合成：
在100L双玻璃反应水壶，8.0公斤纯净的水和2-氨基苯甲酸盐3.02kg中加入26.50公斤二氯甲烷，并搅拌均匀。 在正常温度下，缓慢加入溴（3.83千克）二氯菜（5.3kg）溶液到上述反应溶液中。 加入后，继续搅拌10分钟，慢慢将30％的过氧化氢溶液添加到2.50kg的反应溶液中，在搅拌6小时的反应完成后，慢慢将20％硫酸钠溶液加入反应溶液3.5kg至淬灭反应，分为相相，有机相使用8.0kg用纯化的水提取一次，然后使用二氯甲烷提取两次。 有机相被合并以将有机相凝结为无大量溶剂的干扰。 15.0公斤甲醇，加热直至溶解，搅拌15分钟。 将反应溶液转到晶体桶中，将静态慢慢冷却至室温，然后将其放入冰箱中，以继续冷却至0°C 2小时。 滤水后，固体干燥的50°C，5.88公斤的饲料，收入率为96％。
3,5-Two溴-2-氨基苯酒精合成：
将无水乙醇加入10.0kg和3,5-Two -2-氨基苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸盐5.88kg，为100L双玻璃反应水壶。 搅拌后，将钾钾加入2.62kg，然后在室温下继续搅拌30分钟。 将反应溶液加热到40°C，在反应溶液中，无水的2.7 kg氯化钙的无水溶液对反应溶液为13.5 g，添加时间不少于6小时。 添加后，绝缘搅拌反应为8小时，样品UPLC检测。 响应有资格后（3,5-二静脉2-氨基甲基酯不超过1.0％），冷却至室温，保持反应溶液在35°C下的温度，慢慢加入 5％盐酸与反应溶液的2至3为2至3，在添加后继续搅拌20分钟，然后重复pH。 个人过滤，使用纯化的水灌木蛋糕进行中性，将所获得的固体转移到反应堆中，加入0.4％氢氧化钠溶液20kg，将其加热至45°C，持续15分钟，然后冷却至